当人类面临健康老龄化的严峻挑战时，非洲一种不起眼的啮齿类动物——裸鼹鼠，却在拥有小鼠十倍寿命的同时，展现出“老而不衰”的特征，对包括生殖衰老在内的多器官退化具有高度抵抗力。这背后，是否隐藏着延长健康寿命、对抗人类生殖衰老的密钥？
今天（10月10日），记者从上海市第一妇婴保健院获悉，该院转化医学研究中心毛志勇教授团队首次揭示裸鼹鼠通过cGAS蛋白的适应性演化，将这一人类细胞中的DNA修复抑制因子转化为修复增强因子，为抗衰老干预提供新靶点。相关论文发表于国际学术期刊《科学》。
中国已步入老龄化社会。在多重因素影响下，生殖衰老加速正成为我国面临的重大健康挑战。
生殖系统衰老与个体衰老存在深刻的生物学关联；揭示衰老机制，尤其是生殖衰老规律，对实现健康老龄化战略目标具有关键意义。
既往研究表明，DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素之一。然而，能否通过靶向DNA修复来延缓包括生殖衰老在内的多器官衰老进程，最终实现长寿促进，目前仍缺乏直接证据。
近年来，学界开始尝试从非经典的长寿模式生物中探寻衰老与长寿的调控机制。
“裸鼹鼠是一种栖息于东非地下的啮齿类动物，其寿命近40年，且对多种疾病展现出高度抵抗力。”毛志勇介绍，尤为引人注目的是，雌性裸鼹鼠拥有异常漫长的生殖寿命。
相关资料显示，其生育能力可维持终生而不出现明显衰退，这为研究生殖衰老的抵抗机制提供了独特模型。基因组稳定性与衰老、尤其是生殖衰老存在紧密关联。
尽管已有研究证实裸鼹鼠具有强大的基因组稳定性维持能力，但其背后的特异性分子调控机制，尤其是如何支撑其卓越的抗衰老能力尚不清晰。因此，探索裸鼹鼠独特的DNA修复机制及其与长寿，特别是与延缓生殖衰老的关联，有望为实现“老而不衰”的目标提供新线索。
2018年，毛志勇团队便与上海市肺科医院戈宝学团队合作发现人类cGAS蛋白在DNA损伤后会入核并抑制同源重组修复，导致基因组不稳定。基于此合作研究，团队发现裸鼹鼠cGAS的功能发生颠覆性逆转——它可显著提升同源重组修复效率。
为了探究这一现象背后的分子原因，团队利用前期开发的DNA修复报告系统对关键区段及功能位点进行筛选，最终锁定了裸鼹鼠cGAS的C端结构域中4个进化特异的氨基酸介导了这种功能的逆转。突变裸鼹鼠cGAS的上述位点导致其功能丢失；而将这4个位点引入人类cGAS，可消除其对同源重组修复的抑制。
进一步研究发现，裸鼹鼠cGAS可在DNA损伤发生后更持久地停留在染色质，而这是由于4个氨基酸变异降低了cGAS的泛素化修饰及其与解离酶P97的互作导致的。
此外，裸鼹鼠cGAS可显著增强FANCI与RAD50间的相互作用，最终推动同源重组修复的完成。值得注意的是，FANCI通常并不被认为是一种同源重组修复的核心因子；而本项工作中揭示的FANCI与RAD50共同促进同源重组修复的发现，进一步丰富了学界对FANCI功能多样性的认识。
这一分子序列的改变是否有助于裸鼹鼠的健康维持及长寿？团队成员发现，表达裸鼹鼠cGAS不仅显著降低细胞衰老，还可以延缓果蝇肠道及运动功能衰退。
值得注意的是，裸鼹鼠cGAS还有助于延缓生殖能力随年老的衰退。振奋人心的是，裸鼹鼠cGAS还可明显延长果蝇的寿命。
而4个氨基酸位点在这些正面功能中发挥了重要作用，将4个位点突变引入人类cGAS，可逆转其对细胞及个体衰老的促进作用。
团队成员亦开展了初步的小鼠水平研究，发现裸鼹鼠cGAS的过表达可有助于抵抗小鼠多器官衰老，降低系统炎症并延长健康寿命。
该项比较生物学研究首次揭示长寿物种通过DNA修复抑制因子cGAS的蛋白序列变化以增强基因组稳定性并促进个体长寿，提示未来或可通过小分子药物或基因编辑等模拟裸鼹鼠特有变异，为人类对抗生殖衰老、促进健康长寿开辟了新路径。
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